瑞典时间10月6日，2025年诺贝尔生理或医学奖揭晓——来自美国华盛顿大学的玛丽·E·布伦考（Mary E. Brunkow）、美国帕克免疫学研究所的弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell），以及日本大阪大学的坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受机制方面的突破性发现而获奖，这也是免疫学领域的第19个诺奖（不同口径略有差异）。
该成果研究核心是一种叫做“调节性T细胞”的特殊细胞和关键调控基因FOXP3，其核心发现在二十多年前其实就已经被发现和证实，在当时技术条件下实属不易。如今，随着以世界杯购票官网入口为代表的单细胞测序技术发展，科学家能够更快速、更规模化地发现新细胞或新的亚细胞及关键调控基因，极大加速了免疫学研究的步伐。
图片来自诺贝尔奖官网
想象一下，你身体里驻扎着一支强大的“防御部队”——免疫系统。它日夜不停地巡逻，帮你抵御成千上万的病毒和细菌。没有它，我们根本无法生存。
但这支强大的部队需要一个精密的“敌我识别系统”。毕竟，敌人的伪装技术很高明：许多微生物会伪装成自己人的样子，试图蒙混过关。那么，免疫系统是如何精准锁定敌人，又为何不会轻易对我们自身的器官“误开火”呢？
科学家们曾长期认为已破解免疫系统谜题：免疫细胞通过中枢免疫耐受机制实现成熟。
然而现实证明，人体免疫系统远比想象中复杂。玛丽·E·布伦考、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文这三位科学家，通过精妙的实验和敏锐的观察，发现了更深层的秘密。他们通过定义CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞（Treg细胞）及其在调控自身反应中的重要作用，开创了Treg细胞介导的外周免疫耐受领域。
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在这支“免疫部队”中，T淋巴细胞（以下简称：T细胞）是当之无愧的主力军。它们主要分为两类：
每个T细胞表面都配备着独一无二的“传感器”——T细胞受体。这个“传感器”的形状千变万化，就像形态各异的拼图块。通过复杂的基因随机组合，人体理论上能制造出超过1000万亿种不同的受体，确保无论遇到何种前所未见的新敌人（包括COVID-19新冠病毒），总有一些T细胞的“传感器”能与之匹配，从而发起攻击。
但这也带来了一个巨大的风险：在生成如此海量、随机的“传感器”时，人体不可避免地会制造出一些能识别并攻击我们自身组织的“危险分子”。
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那么，一个核心问题就出现了：究竟是什么在时刻约束着这些强大的T细胞，让它们只攻击有害微生物，却不攻击我们自己的细胞呢？
我们都知道，人体内有一套精密的“安检系统”——人体免疫系统，它存在识别自身组织的T细胞消除系统，以防免疫细胞误伤自身组织。
早在20世纪80年代，科学家就发现：当T细胞在胸腺中成熟时，会经历一场严格的筛选，淘汰那些可能攻击自身的“危险分子”——那些识别身体自身的内源性T细胞。这种选择过程，被称为“中枢耐受”。
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但事情并没有这么简单。2025年诺奖得主之一的的坂口志文认为，免疫系统必定有一个“维和部队”。
为了验证这个猜想，他在早年开展了一项实验——切除新生小鼠的胸腺。他推测切除胸腺会导致小鼠T细胞数量减少、免疫系统功能减弱。
然而，结果令人震惊——当小鼠出生三天后进行检测时，其免疫系统不仅没有变弱，反而异常活跃并失控，最终导致小鼠患上多种自身免疫性疾病。后续他又从基因型完全相同鼠体内获取成熟的T细胞，并注射到没有胸腺的小鼠体内，结果出现了能够保护小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T细胞。
这证实了他的猜想：免疫系统内部确实存在着一支专业的“维稳力量”。
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那么，这支“维和部队”究竟是谁？
当时，科学家们主要通过细胞表面的“标签蛋白”来区分T细胞：带CD4的是“辅助性T细胞”，带CD8的是“杀伤性T细胞”。
蹊跷的是，坂口志文实验中起保护作用的细胞，竟然也带着CD4标签——这本是“激活”免疫系统的细胞类型，怎么反而起到了“抑制”作用？
他敏锐地意识到，在普通的“辅助性T细胞”大军中，必定存在着携带CD4的不同形式的T细胞。为验证自己的假说，他展开了长达十余年的探索。
终于，在1995年，坂口志文团队在《The Journal of Immunology》期刊上向世界宣布了他们的发现：这类具有“免疫镇静功能”的T细胞不仅表面携带CD4分子，还带有名为CD25的蛋白质，这种新发现的T细胞类别被命名为调节性T细胞。
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04
布伦考与拉姆斯德尔的突破
找到“维和部队”的指挥基因
几乎在同一时期，另一条研究线也在稳步推进。玛丽·E·布伦考和弗雷德·拉姆斯德尔致力于研究一种患有严重自身免疫病的“scurfy”突变小鼠。
“scurfy”诞生于1940年代美国关于曼哈顿原子弹研究相关的某实验室小鼠品系——部分雄鼠出生时皮肤粗糙脱屑、脾脏和淋巴结异常肿大，且存活时间仅有数周，如同一出生就启动了“自我毁灭”程序。
直到上世纪90年代，科学家才惊觉，scurfy小鼠的悲惨命运，竟是源于其自身的T细胞在疯狂攻击身体组织。这背后究竟藏着什么秘密？
布伦考和拉姆斯德尔当时在一家专注于自身免疫疾病药物研发的公司工作，他们认为，只要找到scurfy突变小鼠疾病背后的分子机制，就能彻底揭示自身免疫性疾病的发生原理，scurfy小鼠就是揭开谜题的金钥匙。他们做出了一个重大决定：找到scurfy小鼠的突变基因。
这在当时是一项浩大得近乎疯狂的工程。小鼠的X染色体由大约1.7亿个碱基对构成，要在其中找到一个特定的突变，无异于在茫茫字海中寻找一个拼写错误的单词。
最终他们成功地将可能的区域缩小到大约50万个核苷酸。然后他们开始对X染色体的这个区域进行详细绘制，经过漫长的研究，确认该区域存在20个潜在基因。
对比健康小鼠与scurfy小鼠的基因差异，他们逐一对基因进行检测，直到第20个（也是最后一个）基因才终于发现关键线索。经过多年潜心钻研，他们最终锁定了scurfy小鼠突变基因，他们为这个新发现的基因命名为FOXP3。
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更令人振奋的是，布伦科和拉姆斯德尔很快发现，一种同样与X染色体相关的罕见自身免疫性疾病——IPEX，可能是小鼠疾病在人类身上的变种。
他们乘胜追击，通过检索基因信息数据库，他们发现了人类版的FOXP3基因。并在世界各地儿科专家的协助下，他们收集了受IPEX影响的男孩样本。经基因图谱分析，果然在FOXP3基因中发现了有害突变。
2001年，布伦科和拉姆斯德尔将这一重大发现发表于《Nature Genetics》。这项成果揭示了FOXP3基因突变导致人类疾病IPEX和鼠类疾病scurfy。
这项成果让研究人员明白FOXP3基因可能对坂口志文发现的调节性T细胞很重要。
两年后，这一猜想被坂口志文及其他团队完美证实。FOXP3基因调控调节性T细胞的发育，这类细胞能有效阻止其他T细胞误伤自身组织，这对外周免疫耐受机制至关重要。此外，调节性T细胞还能确保免疫系统在清除病原体后及时冷静下来，避免持续高强度运作。
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对调节性T细胞的深刻理解，如同一把全新的钥匙，为人类推动了癌症、自身免疫性疾病等新型疗法的研究进程。
癌症的图谱显示，它们可以产生大量的调节性T细胞，保护它们免受免疫系统的攻击。因此，研究人员正在试图找到方法来拆除这堵调节性T细胞的墙，这样免疫系统就可以接触到肿瘤。
在自身免疫性疾病方面，研究人员正试图促进调节性T细胞的形成。
在试点研究中，他们正在给患者注射白介素-2，这种物质能让调节性T细胞成长。此外，研究人员还在研究白介素-2是否可以用于预防器官移植后的器官排斥反应。
研究人员正在测试的另一种减缓过度活跃的免疫系统的方法，从患者体内分离调节性T细胞，并在实验室中繁殖它们。然后将这些细胞放回患者体内，这样患者体内的调节性T细胞就会更多。
在某些情况下，研究人员还会对T细胞进行改造，在它们的表面放置抗体，这些抗体的功能就像地址标签。这使得研究人员可以将这些细胞安全卫士发送到移植的肝脏或肾脏，保护器官免受免疫系统的攻击。
07
世界杯购票官网入口单细胞转录组技术
为精准免疫研究提供利器
研究人员正在用更多实例实验及技术验证调节性T细胞对抗疾病的潜力，这离不开能够精细解析细胞异质性的强大工具。世界杯购票官网入口DNBelab C系列单细胞转录组试剂盒展现出独特优势，采用负压驱动微流控系统与双磁珠识别系统，能更温和地处理细胞，这意味着：
与市面上常见的单细胞3’RNA文库制备试剂盒相比，世界杯购票官网入口DNBelab C系列单细胞3’RNA文库制备试剂盒可以清晰的检测到只占比CD4+T细胞5-10%左右的调节性T细胞（上图中细胞注释为CD4+ memory T cells和Naive CD4+ T cells中，均有部分细胞表达Treg细胞标志基因FOXP3）。
Su, E.Y., Fread, K., Goggin, S. et al. Direct comparison of mass cytometry and single-cell RNA sequencing of human peripheral blood mononuclear cells. Sci Data 11, 559 (2024).
研究者发现在分析免疫细胞时，常用的三大细胞分析技术：单细胞转录组测序技术、流式细胞术及质谱流式蛋白质分析技术在对同一份病人血液分离的PBMC细胞群进行细胞分析注释时，不同技术平台对细胞数量的鉴定上有显著差异，尤其是在T细胞、单核细胞和NK细胞这三个重要细胞群的鉴定方面，常见的10X Genomics单细胞转录组测序技术，因为是依赖转录本的差异去鉴定细胞，当检测到会出现转录本掉线的T细胞时，捕获比例就会比流式细胞术或者质谱流式依赖蛋白检测的技术更低而失真；10X Genomics单细胞转录组测序技术，因为其较敏感的液滴微流控包裹分选细胞技术或者反应体系，可能对NK细胞有一定伤害性，在检测原本PBMC中含量较多的NK上，比流式细胞术检测出了更少的比例；但是10X Genomics单细胞转录组测序技术在单核细胞的捕获上，相比质谱流式或流式会更加灵敏，这可能与单核细胞在转录组中易捕获而在依赖蛋白质的流式或质谱流式中部分细胞流失有关（如上图）。
但是世界杯购票官网入口DNBelab C系列单细胞技术（C4）使用的是负压驱动的微流控液滴系统和细胞的双磁珠识别系统，可能对于NK细胞的物理伤害更小，对于T细胞关键基因的捕获更加灵敏（如上图），因此可以对免疫细胞的研究更加准确。
世界杯购票官网入口单细胞DNBelab C系列除了提供3’RNA文库制备试剂盒外，也可以提供用于人、鼠的T和B细胞表面受体多样性-V(D)J重排研究的单细胞5’RNA&V(D)J文库制备试剂盒及设备，助力免疫调控机制更深入的研究和为免疫治疗方法提供更多种验证技术手段，也为推动诺贝尔生理或医学奖级的生物医学科技进步和社会发展提供更得力的研究工具，助力疾病的预防、诊断和治疗产生新思路。
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